9.5 Envejecimiento y ritmos biológicos
Volver al Capítulo 9
Numerosos estudios en modelos animales, y también en humanos, han demostrado cambios dependientes de la edad que afectan a distintas características de los ritmos circadianos tales como:
- A) El perfil de las variaciones diarias en los fenómenos rítmicos.
- B) El periodo endógeno (tau) de los ritmos.
- C) La sincronización entre distintos ritmos internos.
- D) la capacidad de ser sincronizados por señales externas fóticas y no fóticas.
Con la edad, los ritmos circadianos tienden a ser menos robustos y experimentar cambios tanto de la amplitud como en la fase (generalmente avances). La Figura 3 muestra el perfil medio del ritmo circadiano de temperatura corporal en un grupo de sujetos jóvenes y en otro de viejos. Pueden observarse los dos hechos anteriormente mencionados, por una parte, la menor amplitud del ritmo en los sujetos viejos, y por otra, el avance de fase en estos últimos. Esta disminución en la amplitud de los ritmos, lo que refleja es una pérdida general de la estabilidad y el nivel de las funciones rítmicas (Turek et al., 1995). En roedores y en humanos, la edad disminuye también la amplitud del ritmo de actividad (Minors y Waterhouse 1998), de otros ritmos conductuales como ingesta, bebida, etc (Renfrew y et al., 1987), de las variaciones en los niveles de péptidos y neurotransmisores, y de la densidad de receptores (Simkins y Millard, 1987).
Figura 3. Ritmo diario de temperatura corporal en sujetos jóvenes y viejos. Modificado de Vitiello y cols. 1986.
Quizás los más estudiados hayan sido los cambios que con el envejecimiento afectan al sistema endocrino y se traducen en una disminución de la amplitud de los patrones secretorios de hormonas como GH, LH, testosterona, prolactina, aldosterona, cortisol, epinefrina, norepinefrina y melatonina. Especial importancia tiene la disminución en la amplitud del ritmo de secreción de melatonina (Figura 4), tal como comentaremos mas adelante, dado el papel que esta hormona juega como señal química que regula numerosos ritmos circadianos.
Figura 4. Perfil del ritmo diario de concentración de melatonina plasmática en sujetos jóvenes y viejos. Modificado de Copinschi y cols. 1995.
Otra característica del sistema circadiano de los viejos es el aumento en el tiempo necesario para readaptarse a un cambio de fase. Esto se observa fácilmente por el efecto que los vuelos transmeridianos tienen en sujetos jóvenes y viejos. Es bien sabido que tras un vuelo en el que se atraviesen más de 6 husos horarios, especialmente si es hacia el este, se produce un desajuste entre los ritmos endógenos y las señales sincronizadoras medioambientales (luz), que se manifiesta en un síndrome conocido como jet-lag. Se requiere un tiempo para que el sistema circadiano del sujeto trasladado a otro entorno, se adapte de nuevo al ritmo luz/oscuridad del lugar de destino y este tiempo aumenta significativamente a medida que el sujeto envejece. Por la misma razón, los sujetos de mayor edad se adaptan peor que los jóvenes a los trabajos en turnos rotatorios. Hay, sin embargo, algunas excepciones a esta norma de un alargamiento del tiempo necesario para la resincronización tras un cambio de fase en los animales viejos. Así, en ratones que muestran un fenotipo de envejecimiento acelerado (SAMP8), tras una exposición a un avance de 6 horas en el ritmo luz/oscuridad (equivalente a un vuelo transmeridiano de 6 horas hacia el este) la adaptación es prácticamente inmediata, mientras que en los controles requiere al menos 4 días (Sánchez-Barceló y et al., 1997).
La descripción de los cambios en los ritmos circadianos en relación a la edad plantea una primera cuestión: ¿estos cambios reflejan una alteración del reloj o marcapasos endógeno, o de los efectores periféricos controlados por el reloj?
La respuesta puede ser doble. Es evidente que el proceso del envejecimiento afecta a todo el organismo y la reducción, por ejemplo, de la amplitud del ritmo de secreción de hormonas hipofisarias podría explicarse simplemente por el deterioro de las células secretoras pituitarias, sin recurrir a explicaciones centradas en el deterioro del sistema circadiano que controla tales ritmos secretorios. Sin embargo, cuando además de cambios en la amplitud se observan cambios de fase en el ritmo de secreción, hay que pensar también en la participación de las estructuras que controlan el ritmo de secreción, es decir en los NSQ.
Estudios morfológicos y electrofisiológicos han descritos cambios en los NSQ humanos dependientes de la edad. Recordemos que el periodo de los ritmos circadianos en ausencia de factores de sincronización (situación de ritmo libre o free running) es el correspondiente al reloj endógeno que controla el ritmo (tau). Consecuentemente, los cambios en tau durante el envejecimiento sugieren cambios en la organización interna del reloj biológico (Mailloux et al., 1999). El cambio mas común es un acortamiento de tau, aunque existen discrepancias al respecto. En los NSQ de animales de experimentación (roedores) se han descrito cambios metabólicos (utilización de glucosa) y una disminución de la densidad de receptores alfaadrenérgicos con el envejecimiento. También, en ratas de 32-33 meses (su vida media es de 24-30 meses) se observa una disminución significativa en el número de células secretoras de AVP y VIP en los NSQ (Swaab et al., 1985, Duncan y cols., 2001). Hay suficientes diferencias entre los NSQ de animales jóvenes y viejos, como para sugerir que los cambios observables en los ritmos circadianos tienen su origen en las modificaciones experimentadas por el marcapasos endógeno.
Vamos ahora a analizar la influencia de las modificaciones que con la edad se experimentan en la capacidad de sincronización de nuestro sistema circadiano. Recordemos que los ritmos circadianos son sincronizados a un periodo de 24 horas por señales externas, siendo la más importante el ciclo luz oscuridad, aunque no se excluye la participación de sincronizadores no fóticos, especialmente importantes en ausencia de los primeros. Una forma de medir la capacidad de sincronización de un determinado ritmo biológico es exponer a los sujetos a cambios en el fotoperiodo, evaluando el tiempo que tarda en resincronizarse a la nueva situación. Este tipo de análisis ha revelado que con la edad se pierde la plasticidad del sistema circadiano para responder a agentes sincronizadores. Las razones para este cambio podrían ser varias: el deterioro del marcapasos endógeno, ya comentadas en el párrafo anterior; alteraciones en la vía de transmisión de las señales sincronizadoras hacia los NSQ o en los receptores retinianos.
La edad es un factor determinante de la pérdida de la capacidad de adaptación al trabajo nocturno o en turnos rotatorios. Estos trabajadores, a partir de la cuarta década de la vida suelen padecer trastornos crónicos de salud que se manifiestan como un aumento de la fatiga, problemas de sueño, disminución de la eficiencia del trabajo y un aumento de la siniestralidad laboral. También disminuye significativamente su capacidad de recuperación tras un periodo de trabajo nocturno. El estudio de los ritmos de temperatura de los sujetos de edad avanzada muestra una dramática disminución de la amplitud (Monk et al., 2000). Este es un problema sociolaboral importante, ya que el número de personas de edad avanzada que ejercen trabajos a turnos va en aumento en los países desarrollados.
Una de las hipótesis más estudiada es la que trata de explicar la pérdida de la capacidad adaptativa del sistema circadiano del anciano por el deterioro visual dependiente de la edad. Si la luz es el principal agente sincronizador de los NSQ, la pérdida de agudeza visual significaría una reducción de las señales fóticas que llegan al reloj endógeno. Sin embargo, la mayoría de los datos experimentales contradicen esta idea. La explicación es actualmente bastante clara. Las señales luminosas que llegan a los NSQ para sincronizar su actividad y las que llegan a la corteza visual para mediar la visión de los objetos, tienen distinto origen. Los conos y bastones retinianos son el origen de las señales propias de la sensibilidad visual, pero no de la señales que llegan al sistema circadiano. Es decir, tenemos dos sistemas visuales independientes, el de “ver” y el de “sincronizar ritmos”. Este último utiliza como fotorreceptores las propias células gangliares retinianas, que poseen un fotopigmento, la melanopsina, distinto a las opsinas de conos y bastones; tiene menor capacidad de discriminación y lo que mide es luminosidad. En consecuencia, puede haber sujetos ciegos en cuanto a la función visual, pero cuyo sistema circadiano responda normalmente a la luz. Con la edad, parece producirse un menor deterioro del sistema visual circadiano que del de la visión de objetos.
Sea cual sea la causa de la pérdida de sensibilidad del sistema circadiano a la sincronización por señales externas, lo que si está claro es que esta situación da lugar a una desincronización entre los ritmos internos y los medioambientales. Pensemos en lo que ocurre con un anciano cuyo ritmo actividad/reposo, por ejemplo, no esté sincronizado con el ritmo día/noche. Teniendo en cuenta que este último tiene un periodo de 24 horas y el de actividad/reposo será de aproximadamente 24,5 (recordar que este es el periodo aproximado del marcapaso endógeno en humanos). Cada día el sujeto querrá acostarse y levantarse un poco mas tarde, y al cabo de unos días esas horas de acostarse y levantarse serán completamente “inapropiadas” socialmente hablando, y serán adaptadas a la fuerza, lo que provocará que el sujeto se duerma durante el día y tenga problemas para conciliar el sueño cuando se va a la cama.
Un segundo problema es el de desincronización interna, debida a que los diferentes ritmos sufren un distinto grado de afectación con la edad, generándose relaciones de fase inadecuadas. La desincronización interna es una de las manifestaciones más características del envejecimiento del sistema circadiano. La Figura 5 muestra un ejemplo de lo que entendemos por desincronización interna (leer pie de figura).
Figura 5. Actogramas reperesentativos de los ritmos circadianos de vigilia/sueño y temperatura corporal en dos sujetos en situación de aislamiento. En ambos casos, el eje de ordenadas representa días consecutivos (leído desde arriba hacia abajo). En abscisas se representan las horas del día. Cada trazado horizontal se compone de una barra que indica el ritmo sueño/vigilia (negro = vigilia; blanco = sueño), y dos marcas triangulares que indican el ritmo de temperatura corporal (vértice hacia arriba = temperatura máxima; vértice hacia abajo = temperatura mínima). En la gráfica de la izquierda se observa que existe una sincronización entre los ritmos circadianos de vigilia/sueño y temperatura corporal, ambos con un periodo (tau) de 25,3 h, correspondiente al periodo propio de su marcapasos endógeno. La gráfica de la derecha representa una situación de desincronización interna; cada uno de los mencionados ritmos muestra un periodo distinto. (Modificado de Weber, 1979).
